Во всяком случае, у Александра сил было меньше, — приблизительно столько же, сколько и при Гранике, т. е. 30 тьгс. с небольшим (потери за время малоазиатского похода и расход людей на гарнизонную службу были возмещены пришедшими из Македонии пополнениями). В основном Александр составил тот же план битвы, что и весной 334 г. Он командовал правым крылом, где стояли конница этеров и легкие войска, пешие и конные. Центр занимали таксисы фаланги, а левое крыло, которым руководил Парменион, состояло частью из легкой пехоты, частью из фессалийской и греческой конницы. Парменион получил категорический приказ Александра ни в каком случае не отрывать крайнего левого крыла от моря, чтобы тем самым избегнуть окружения.

Битва .началась с того, что Александр приказал легким войскам своего правого крыла сбить выдвинутое вперед крайнее левое крыло персов. Когда это было исполнено и опасность возможного окружения миновала, македонская линия двинулась на врага. Атаку, как и при Гранике, начал Александр во главе тяжелой конницы правого крыла. Левое крыло персов («кардаки») быстро было смято, а затем и прорвано. Следом за ударной группой, уступом, бросилась македонская фаланга. Но она сразу же очутилась в тяжелом положении. Против нее стояла лучшая часть персидской армии, 12 тысяч греческих наемников, профессиональных солдат, закаленных в бесчисленных походах. Переход через Пинар был очень неудобен, благодаря крутым и скалистым берегам. Форсируя реку под градом стрел, фаланга расстроила свои ряды. Этим воспользовались греческие наемники и перешли в наступление, ворвавшись в интервалы, образовавшиеся между частями фаланги. Наступление македонян остановилось.

Еще хуже было положение на левом крыле македонской армии. Здесь, повидимому, Парменион даже не смог перейти в наступление, а вынужден был обороняться против превосходных сил персидской кавалерии, бросившихся на него через реку. Но в этот момент ударная группа Александра, прорвав левое крыло персов, ударила во фланг греческим наемникам. Вместе с тем, так как прорыв был очень глубок, под угрозой оказался и сам Дарий, окруженный своей гвардией. Увидя Александра, стремительно несшегося на него во главе своих этеров, Дарий смертельно испугался, перешел с колесницы на коня и бежал, бросив свой лук и царскую мантию. Его гвардия и греческие наемники некоторое время стойко держались, отбивая все атаки Александра. Но мало-по-малу среди персидской армии начал распространяться зловещий слух, что царь бежал. Это оказало роковое влияние. Центр дрогнул и стал отступать, попятилось правое крыло... Отступление превратилось в бегство...

Все силы своей кавалерии Александр бросил на преследование бегущих, стремясь во что бы то ни стало захватить Дария. Но это не удалось. Царь ускользнул, но зато его обоз и вся семья попали в руки победителей. Наступившая темнота благоприятствовала персам. Восточные проходы, которыми они пришли в равнин/ Исса, оставались в их распоряжении. Тем не менее потери среди персидской части армии Дария были очень велики. Греческие наемники отступили в полном порядке. Около 2000 их перешли через Аманский хребет и впоследствии соединились с Дарием, а 8000 сумели сесть на суда и отплыли в Финикию, а затем в Египет. Александр потерял убитыми 450 человек и сам был легко ранен в бедро.

Победа при Иссе (конец октября или начало ноября 333 г.) сыграла огромную, быть может, решающую роль в ходе войны. Живая сила Персии надолго была ослаблена, и непосредственным результатом победы явился переход в руки Александра всей западной половины персидского государства (к западу от реки Евфрата). Это, в свою очередь, оказало огромное влияние на выработку дальнейших планов Александра.